Le cheratosi attiniche: l’importanza della terapia

Le cheratosi attiniche (AK), note anche come “cheratosi solari” o “cheratosi senili” sono lesioni cutanee caratterizzate da proliferazione intradermica di cheratinociti e associate ad esposizione cronica ai raggi UV. Sono lesioni singole o multiple, isolate, secche, rugose, desquamative o eritematose. Appaiono solitamente sulle aree del corpo fotoesposte come il volto, le orecchie, il collo, gli avambracci e mani (dorsalmente) e regione pretibiale.

I fototipi cutanei I, II e III sono quelli più predisposti. All’esame obiettivo la lesione appare ruvida, ipercheratosica e aderente, talvolta non visibile ma percepibile alla palpazione, di dimensioni variabili da 1 a più cm, ovale o rotonda, di colorito dal rosa al bruno. All’esame istopatologico si riscontra un quadro proliferativo e neoplastico. Sono presenti cheratinociti di dimensioni aumentate con ipercromasia e pleomorfismo nucleare.

Dal punto di vista clinico-istologico le AKs possono essere di I, II o III grado:

I Grado: atipia localizzata di cheratinociti del terzo inferiore dell’epidermide; clinicamente si hanno macchie/chiazze rosa leggermente ruvide su cute fotodanneggiata

II Grado: atipia localizzata ai cheratinociti di almeno i due terzi dell’epidermide con ipercheratosi localizzata; clinicamente si hanno papule rosa/rosse con superficie rugosa ed ipercheratosica su cute fotodanneggiata

III Grado: proliferazione diffusa di cheratinociti atipici che coinvolge tutto lo spessore dell’epidermide, alcune atipie possono coinvolgere le strutture annessiali (ghiandole sebacee, sudoripare, follicoli); clinicamente si hanno placche rosse, dure ed esfolianti, a volte pigmentate su cute fotodanneggiata.

La diagnosi delle AKs è quasi sempre clinica ma, qualora sussistano dubbi diagnostici, può essere necessario affidarsi ad una conferma di tipo istologico. Come decorso e prognosi, le AKs non trattate possono rimanere stabili o persino regredire(2-20% dei casi). I tassi di recidiva dopo trattamento variano secondo casistiche variabili dal 15-40%/anno. Con un follow-up di 10-25 anni si può osservare l’evoluzione delle AKs verso il carcinoma squamocellulare (SCC) in media nel 20% dei pazienti immunocompetenti e nel 40% di quelli immunodepressi. In questi ultimi è più comune l’evoluzione verso un SCC.

La compresenza di lesioni cliniche e subcliniche viene definita “campo di cancerizzazione” (Slaughter &co., 1953), con riferimento ad un epitelio istologicamente con segni di fotodanneggiamento adiacente ad un area di tessuto tumorale, costituito da un aggregato di unità clonali di cellule figlie geneticamente modificate. Questi agglomerati, non individuabili nè clinicamente nè istopatologicamente, possono essere identificati ricercando alterazioni molecolari del gene oncosoppressore p53.

Il trattamento delle AKs si effettua su una singola lesione o su lesioni multiple. La lesione singola richiede il trattamento diretto della lesione seguito da un eventuale trattamento del campo di cancerizzazione, mentre le lesioni multiple richiedono il trattamento contemporaneo delle lesioni e del campo di cancerizzazione.

Trattamento lesion-directed:

1) Crioterapia: agisce inducendo la necrosi del tessuto tumorale attraverso il raffreddamento della lesione a temperature molto basse, mediante l’azoto liquido. Il tasso di clearance completa delle AKs dopo la crioterapia è del 67,2%. La procedura è semplice, rapida, ripetibile e poco costosa, efficace nel trattamento di AKs isolate o di numero ridotto e di piccole dimensioni. Per lesioni ipercheratosiche è necessario effettuare un curettage prima della crioterapia.

2) Curettage: il raschiamento della AK con una curette può essere considerato complementare alla crioterapia. Se viene utilizzato per lesioni superficiali l’anestesia locale non è richiesta.

3) Laser: i laser ablativi ultrapulsati Er: Yag e CO2 utilizzano un effetto termico che determina una vaporizzazione non selettiva del tessuto per trattare AKs singole o di numero ridotto. Effetti collaterali della procedura sono eritema, prurito, edema, irritazione e talvolta sovrainfezione. La disepitelizzazione dell’area trattata guarisce in genere entro le 2-4 settimane.

4) Escissione chirurgica: utilizzata laddove la AK sia isolata e dipende dalla sede anatomica della lesione. é generalmente sufficiente rimuovere la lesione includendo i margini minimi ed approntare una sutura diretta.

Trattamento field-directed:

1) Terapia fotodinamica (PDT): consiste nell’uso di reazioni fotochimiche mediate attraverso l’interazione di agenti fotosensibilizzanti, luce e ossigeno per il trattamento di tumori maligni o benigni. In campo dermatologico è un trattamento bifasico che consiste nell’applicazione, per un tempo di incubazione variabile durante il quale vengono impiegati dei bendaggi oscuranti, di una crema contenente un profarmaco.

I profarmaci fotosensibilizzanti attualmente in uso per la PDT sono l’acido 5-aminolevulinico (ALA) al 20% ed un suo derivato, il metilestere dell’acido 5-aminolevulinico (MAL)- crema al 16%. Il profarmaco è, quindi, assorbito a livello cutaneo accumulandosi preferenzialmente nei cheratinociti displastici e nelle cellule dell’unità pilosebacea. Qui avviene la conversione in protoporfirina IX (PpIX), molecola rappresentante l’effettivo agente fotosensibilizzante.

A questa prima fase segue la rimozione dei bendaggi e la detersione dalla crema. In una seconda fase l’area da trattare viene esposta ad una luce artificiale con lunghezza d’onda specifica che garantisca l’attivazione della PpIX e la distruzione selettiva delle cellule tumorali in cui questa si è accumulata. La PDT è registrata nella UE per il trattamento del BCC superficiale e/o nodulare, del BD, e delle AK non pigmentate e non ipercheratosiche. Controindicazioni all’impiego della PDT sono rappresentate da anamnesi positiva per porfiria o allergia ad eccipienti contenuti nelle creme fotosensibilizzanti. Gli effetti collaterali della PDT nel trattamento delle AK corrispondono a LSR (local skin reactions) transitorie quali eritema, prurito, erosioni, eruzione pustolosa sterile o vescico-bollosa, con remissione nell’arco di 4-7 giorni, e nel caso di comparsa di lesioni pustolose 10-14 giorni.

2) Terapia fotodinamica daylight: in questa tecnica, a differenza della terapia fotodinamica convenzionale(C-PDT), l’attivazione della PpIX avviene direttamente alla luce diurna per un periodo di circa 2 ore successivo all’applicazione della crema. Questa tecnica, rispetto alla C-PDT, è meglio tollerata, poichè la fotoattivazione del farmaco avviene più gradualmente ed in un tempo maggiore, non necessita di fonti luminose artificiali per l’attivazione del fotosensibilizzante. La D-PDT è indicata come opzione di prima linea nei pazienti immunocompetenti con AK di grado clinico I e/o II, non è approvata per l’uso nella AK di grado III. La D-PDT può essere eseguita in tutte le condizioni metereologiche, posto che non piova e che la temperatura consenta al paziente di permanere in modo confortevole all’esterno per 2 ore. Uno schermo solare con fattore di protezione solare (SPF) ≥20 dovrebbe essere applicato durante le 2 ore di esposizione alla luce diurna, in modo da prevenire ulteriori danni da UV. L’obiettivo della preparazione cutanea è la rimozione delle squame e delle croste finalizzata a facilitare la penetrazione del MAL.

Il curettage delicato del campo è il più utilizzato. L’applicazione del MAL può essere eseguita con dei guanti o con una spatola sull’intera area di trattamento. Il bendaggio dell’area di trattamento non è necessario. Molti pazienti tornano a casa ad esporsi alla luce diurna o nei pressi dell’ambulatorio o se non lontani in spazi aperti.

L’esposizione alla luce naturale può cominciare direttamente dopo l’applicazione della crema ma è preferibile 30 minuti dopo lo stazionamento in una stanza al buio. Se il paziente non si espone alla luce diurna dopo 30 minuti il rischio è di aumentare notevolmente la soglia di dolore. Dopo 2 ore di esposizione alla luce diurna il MAL deve essere rimosso e viene applicato un SPF 50+ é raccomandata la non esposizione alla luce solare dell’area trattata per il resto della giornata.

I pazienti dovrebbero essere resi consapevoli della possibile insorgenza di reazioni cutanee fototossiche, tra cui le più comuni sono eritema, prurito o lieve sensazione di bruciore o formicolio. Esse possono raggiungere un picco di 2-3 giorni dopo il trattamento con risoluzione generale entro i 7 giorni.

3) Ingenolo mebutato gel (IM): è un chemioterapico topico ricavato dalla linfa della specie vegetale Euphorbia peplus. IM agisce con un duplice meccanismo d’azione: ad alte concentrazioni nell’epidermide induce necrosi cellulare diretta, mentre alle basse concentrazioni nel derma determina citotossicità cellulare anticorpo dipendente mediata dai neutrofili. IM induce un’attivazione dei linfociti T tale da ridurre non solo il numero di neoplasie cutanee, ma anche di prevenire la formazione di aree in cui il p53 è mutato. Recenti trial clinici hanno dimostrato che il tasso di guarigione parziale corrisponde a circa il 63,9% per viso e cuoio capelluto e al 49,1% per tronco ed estremità. Uno dei principali vantaggi dell’IM rispetto ad altri agenti topici per le AK è rappresentato dalla breve durata del ciclo terapeutico. Esistono due formulazioni in gel: una alla concentrazione di 500 µg/g indicata per il trattamento del tronco e degli arti, da applicare una volta al giorno per due giorni consecutivi, e una alla concentrazione di 150 µg/g per il trattamento del volto, da applicare una volta al giorno per tre giorni consecutivi e la superficie massima da trattare è di 25 cm2 in entrambi i casi. Gli effetti collaterali principali sono rappresentati da: desquamazione, eritema, croste, edema, vescicolazione/pustolazione sterile, erosione/ulcerazione. Esse sono legate al meccanismo d’azione, non sono infette e non necessitano di ulteriori trattamenti. E’ importante informare il paziente su tali risposte locali del trattamento. I livelli di efficacia dell’IM sono particolarmente soddisfacenti e duraturi nel tempo.

4) Imiquimod crema: utilizzato con buoni risultati di efficacia e tollerabilità per AK multiple. Esso stimola il sistema immunitario attraverso l’induzione alla sintesi e al rilascio di citochine da parte di monociti, macrofagi e cheratinociti. Sono disponibili due formulazioni in crema: una al 5% e l’altra al 3,75% (non in commercio in Italia).

Per il trattamento della AK e del campo di cancerizzazione cutaneo, la crema al 5% deve essere applicata tre volte alla settimana prima di andare a letto per una durata di 8 ore per 1/2 cicli di 4 settimane, lasciando trascorrere un intervallo tra ogni ciclo di 4 settimane. Con la crema al 5% la durata massima è di 8 settimane. Il tasso di recidiva ad un anno dal trattamento standard varia tra il 17 e il 39%. Gli effetti indesiderati più comuni sono eritema, dolore, prurito, erosioni, ulcerazioni ma anche manifestazioni sistemiche quali cefalea, nausea, artromialgia.

5) Diclofenac/Sodio Ialuronato gel: l’attività del diclofenac nelle AK è mediata e rafforzata dal sodio ialuronato, che agisce da carrier per diclofenac prolungandone l’emivita a livello locale. L’associazione diclofenac/HA è efficace sia sulle lesioni clinicamente obiettivabili che sul campo di cancerizzazione. La frequenza di recidiva ad un anno delle lesioni che avevano risposto correttamente si attesta intorno al 21%. Gli effetti collaterali non sono frequenti e sono rappresentati in larga parte da xerosi cutanea, edema, prurito, dermatiti allergiche da contatto e altre LSR. L’assorbimento sistemico di diclofenac varia da individuo a individuo e possono manifestarsi anche effetti sistemici quali dolore addominale o nausea.

6) 5-fluorouracile crema: (non commercializzato in Italia) è un antimetabolita citotossico. Esistono tre formulazioni in crema: 5%, 1% e 0,5% e due in soluzione, 5% e 2%. La crema al 5% deve essere applicata 2 volte al giorno mediamente per 3-4 settimane nel trattamento delle lesioni del volto, in altre sedi può essere necessario un ciclo più lungo. E’ osservato un tasso di remissione completa dopo 3-4 settimane di trattamento con 5-FU crema al 5% applicata 2 volte al giorno compreso tra il 43 e il 96% dei pazienti. Non c’è assorbimento sistemico e anzi può essere indicato un bendaggio occlusivo per favorire la penetrazione cutanea. La superficie trattata non deve essere più ampia di 500 cm2. Gli effetti collaterali del 5-FU topico sono rappresentati da eritema, dolore, prurito, bruciore urente ed aumento della sensibilità locale. Essi perdurano generalmente per qualche settimana. I pazienti devono quindi evitare l’esposizione al sole per tutta la durata della terapia.

STUDI CLINICI E TERAPIE COMBINATE

Secondo recenti studi clinici la terapia combinata criochirurgia+curettage può essere considerato un metodo semplice e alternativo per il trattamento delle AK nella regione mediana del volto. Il follow-up a 3 anni mostra un’efficacia nel 99% dei pazienti di sesso femminile e nel 100% di quelli di sesso maschile. Questa terapia è ben tollerata e presenta scarsi effetti collaterali con buoni risultati cosmetici. Altre combinazioni terapeutiche vedono associate crioterapia+ imiquimod, terapia fotodinamica+ imiquimod.

In conclusione, la prevenzione svolge un ruolo determinante nella gestione delle AK. Evitare l’eccessiva esposizione solare rappresenta la migliore forma di prevenzione. Controllare l’esposizione ai raggi UV dei bambini riduce drasticamente la comparsa di AK nel corso della loro vita e, di conseguenza, riduce anche il rischio di sviluppare un SCC. L’applicazione uniforme di schermi solari con alto SPF, che proteggano non solo dai raggi UV-A ma anche dai raggi UV-B su tutte le aree cutanee fotoesposte, deve sempre essere suggerita, così come l’uso di indumenti idonei, cappello e occhiali protettivi.

Dato che le radiazioni principalmente eritemigene sono i raggi UV-B, l’applicazione di una crema solare che schermi solo da questi ultimi può avere effetti dannosi perché non consente lo sviluppo dell’eritema che distoglie dall’esposizione a raggi solari, con una conseguente impennata del rischio tumorigeno. Bisogna inoltre tener presente che tali patologie non sono da sottovalutare da parte di tutti gli operatori sanitari ed in particolar modo dai dermatologi che spesso ancor oggi si limitano al trattamento delle singole lesioni trascurando il trattamento del campo di cancerizzazione dal quale dipende maggiormente decorso e prognosi, recidiva e quindi la probabile evoluzione verso un SCC.

A cura di: Dario Fai – Specialista in Dermatologia e Venereologia – Carlotta Fai Medico Chirurgo

La cheratosi attinica: la terapia con un raggio laser

La Cheratosi Attinica (CA), definita anche cheratosi solare, è una patologia tipica del soggetto anziano. L’incidenza aumenta dopo i 60 anni, e risulta particolarmente frequente nei soggetti esposti al sole in modo cronico nel corso degli anni, soprattutto per motivi lavorativi (contadini, pescatori) e sportivi (atleti che svolgono attività all’aperto). Di riscontro frequente anche in soggetti con fototipo basso abituati ad esporsi al sole in estate senza adeguate precauzioni.

In passato la CA era considerata solo una precancerosi, cioè una lesione con la potenzialità di trasformarsi in un epitelioma (in genere squamocellulare); per tale motivo in molti casi si rinviava il trattamento, preferendo un follow-up più o meno ravvicinato, con il rischio di una scarsa attenzione da parte del paziente e di una possibile evoluzione verso forme conclamate e gravi di epitelioma. Attualmente la pericolosità di tali lesioni è stata rivalutata e le CA vengono classificate come forme tumorali “in situ”, cioè come veri e propri tumori che ancora risultano localizzati negli strati superficiali, ma costituiti già da cellule maligne. Gli studi su questa patologia hanno inoltre sottolineato il concetto di “campo di cancerizzazione”: oltre alle lesioni clinicamente visibili, esiste un’area intorno alle CA che, pur essendo apparentemente sana, contiene già cellule displastiche pronte a moltiplicarsi e ad invadere i tessuti sani. Tale osservazione ha permesso di sviluppare farmaci e protocolli di trattamento mirati ad aggredire non solo le lesioni evidenti, ma anche a bonificare i tessuti apparentemente sani. La CA si manifesta clinicamente con una lesione squamo-crostosa, spesso con eritema. Il paziente riferisce la presenza di una crosta che tende a cadere e riformarsi da mesi o anche anni. In genere la sua rimozione non comporta sanguinamento, a volte si determina un leggero gemizio. In questi casi, osservando la base della crosta, si rilevano dei piccoli rilievi che si incuneano nella cute e che coincidono con i punti di sanguinamento, indice di una tendenza a diffondere verso la profondità. Le aree più colpite sono quelle più esposte al sole come il viso, le orecchie, il cuoio capelluto, le labbra, il dorso delle mani e degli avambracci, le spalle e il collo.

La prevenzione delle CA passa attraverso la riduzione della esposizione ai raggi UV e l’uso costante di filtri solari ad alta protezione. Utile anche l’assunzione di antiossidanti, in grado di limitare gli effetti dannosi delle radiazioni UV. Sono disponibili anche foto protettori che contengono un enzima, la fotoliasi, che si è rilevata in grado di ridurre e correggere il danno al DNA, responsabile delle alterazioni cellulari che conducono alle degenerazione neoplastica. Per quanto riguarda invece la terapia delle forme conclamate, il dermatologo ha oggi a disposizione vari strumenti, sia ambulatoriali che domiciliari.

Terapie ambulatoriali

Crioterapia: utilissima nel trattamento delle lesioni circoscritte. E’ la forma più comune di trattamento di CA, soprattutto in presenza di un numero di lesioni limitato. Non è necessaria nessuna incisione della cute né anestesia. L’azoto liquido viene applicato sulle lesioni mediante un batuffolo di cotone montato su un bastoncino o mediante una bomboletta spray in modo da congelarle. In seguito le lesioni diventano crostose e cadono da sole. Dopo il trattamento possono comparire un rossore e un gonfiore transitori e in alcuni pazienti potrebbe rimanere un esito acromico permanente. Laserterapia: si impiegano laser CO2 o erbium. Utile per le lesioni in aree piccole o ristrette e, quindi, può essere particolarmente efficace per le cheratosi del volto e del cuoio capelluto e della cheilite attinica. Tuttavia, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale e potrebbero rimanere esiti discromici. La terapia laser è utile per i pazienti che assumono anticoagulanti o per i pazienti nei quali altri trattamenti non siano risultati efficaci. Più mirata ed indicata in casi di lesioni diffuse e di segni evidenti di degenerazione di ampie zone risulta essere la Terapia Fotodinamica (PDT). E’ una terapia “intelligente”, in grado di colpire in modo mirato le cellule tumorali e quelle con alterazioni di tipo displastico. Consiste nell’applicazione di una sostanza foto sensibilizzante (l’acido 5-aminolevulinico e il suo metil-estere ALA o MAL), che si accumula nelle cellule alterate, in base al grado di degenerazione. Dopo circa 3 ore di posa si espone l’area interessata ad una luce rossa intensa (630-690 nm di lunghezza d’onda), in grado di attivare il farmaco. La sua attivazione comporta un danno ossidativo alle cellule bersaglio che ne determina la morte. Dopo una fase infiammatoria e crostosa si assiste ad una completa guarigione della zona trattata, con rimozione delle lesioni visibili, ma anche di cellule degenerate, non ancora evidenti clinicamente.Sono in atto studi che prevedono un trattamento analogo sfruttando la luce solare.

Terapie domiciliari

Imiquimod: formulato in crema al 5%, approvato dalla FDA, agisce stimolando il sistema immune a produrre interferone, un mediatore in grado di distruggere le cellule cancerose e precancerose. Deve essere applicato sulla lesione 2-3 volte a settimana per 4-16 settimane. La crema è generalmente ben tollerata, sebbene si possa, talvolta, osservare la comparsa di rossore, lesioni ulcerative e dolore. Diclofenac: è un farmaco anti-infiammatorio non steroideo usato in combinazione con acido ialuronico; è formulato in gel e viene applicato 1-2 volte al giorno per 2-3 mesi. Il diclofenac previene la risposta infiammatoria ed è pertanto ben tollerato, mentre l’acido ialuronico ritarda l’assorbimento del diclofenac, permettendo così che si raggiungano alte concentrazioni nella cute. Molto utile su cuti fotodanneggiate con CA superficiali, per trattare il campo di cancerizzazione. 5-fluorouracile (5-FU): formulato come unguento o liquido in concentrazioni da 0,5 a 5 %, è approvato dalla FDA. Risulta efficace non solo sulle lesioni superficiali ma anche su quelle subcliniche. Massaggiato sulle lesioni una o due volte al giorno per un periodo di 2-4 settimane, garantisce percentuali di guarigione superiori al 93%. Possono verificarsi effetti collaterali come rossore, gonfiore e formazione di croste, solitamente temporanei. Le lesioni guariscono normalmente nel giro di 2 settimane dalla fine del trattamento. Raramente si osservano esiti cicatriziali e il risultato cosmetico di questa terapia è soddisfacente. Di più recente introduzione l’Ingenolo Mebutato, estratto dalla linfa della Euphorbia peplus, una pianta utilizzata dalla medicina tradizionale. Applicato per 2-3 giorni sull’area interessata, è in grado di determinare una completa regressione delle lesioni, risultando attivo anche su epiteliomi conclamati, purchè superficiali.

Terapie combinate. Spesso la combinazione di più terapie risulta indicata per ottimizzare il risultato. In genere si consiglia una trattamento domiciliare di preparazione, cui conseguono applicazioni ambulatoriali, variando la tipologia di farmaco ed intervento in base alla gravità ed alla estensione delle lesioni. Alla luce di quanto esposto va sottolineata la necessità di prevenzione, attraverso adeguata limitazione della esposizione ai raggi UV, e di diagnosi precoce, in modo da avviare al più presto adeguati percorsi terapeutici, al fine di evitare l’evoluzione verso forme invasive di epitelioma spinocellulare.

A cura di: Dott. Aldo Reale – Specialista in Dermatologia e Venereologia